1941年6月22日、ドイツはラジオを通じてソ連に対する宣戦布告を放送。別途、宣戦布告文の中でソ連がバルト三国を占領、ルーマニアの進駐、英国と結託して戦線拡大を図ってること等を挙げ非難。ここに独ソ戦が始まる。ソ連への攻撃は、バトル・オブ・ブリテンの失敗によって戦争の前途に行き詰まりを感じていたヒトラーの、ソ連が粉砕されれば、英国の最後の望みも打破されるという考えのもと始められたが、ドイツの生存圏を東方に拡張する目的もあった。ソ連軍は不意を突かれた形となり、大粛清のソ連軍の弱体化の影響もありドイツ軍は同年末にはモスクワ近郊まで進出した。だが冬将軍の訪れと補給難で撤退。独ソ戦は膠着状態となりヒトラーが当時目論んだ1941年内のソ連打倒は失敗に終わった。当初、共産主義の圧制下にあったウクライナやバルト諸国などで一時的に地元住民から歓迎され、ソ連から離反したロシア解放軍やコサックが味方するなどの効果をもたらした。だがドイツは占領地で植民地化、搾取を行った。占領地で発生した独立運動などに関してドイツ軍は武力で抑える姿勢に出たため住民感情の反発を招き、パルチザン活動が激化する。ロシアが大祖国戦争と呼ぶこの戦争で1,100万人の赤軍兵士のほか、およそ1,400万人の市民が死んだ。41年冬、日本による真珠湾攻撃の4日後、ヒトラーは対米宣戦布告を行った。42年夏、ドイツ軍はブラウ作戦を発動しソ連南部に進攻、資源が豊富なカフカス・コーカサス地方のスターリングラードまで進出した。しかしスターリングラード攻防戦は長期化。冬将軍の再来で補給が途絶えたドイツ軍はソ連軍に包囲され、43年2月、スターリングラードの第6軍は降伏。その後、7月のクルスクの戦いを最後にドイツ軍が東部戦線に攻勢する事はなかった。クルスクでの戦いの最中には、シチリアに連合軍がハスキー作戦を開始。翌月にはイタリア本土に連合軍が上陸し、9月にはイタリアは連合軍に降伏した。直後にドイツ軍は幽閉されたムッソリーニを救出し、北部を制圧し傀儡のイタリア社会共和国を樹立。南チロルなど一部を事実上支配下に置いた。そして、イタリア戦線が開始された。44年6月、連合軍がD-dayを開始し、ドイツ軍は二正面作戦を余儀なくされた。同時期、東部戦線ではソ連軍によるバグラチオン作戦が開始、ドイツ中央軍集団が壊滅。東部戦線でのソ連軍の進撃でルーマニア・ブルガリア・フィンランドといった同盟国が次々に枢軸側から離れた。