ダンテは、プロのデビルハンターとして活動する、気楽で自信家、そして極めて高い技術を持つ傭兵である。人間の母エヴァと伝説の魔剣士スパーダの間に生まれ、超人的な怪力、卓越したスピード、そして加速された治癒能力を備えている。家族を破滅させた勢力への深い憎しみに突き動かされ、ピザを愛する陽気な態度を保ちながら、危険な超常現象の仕事を引き受ける。愛用の二丁拳銃「エボニー＆アイボリー」と巨大な剣を振るい、魔界の侵略から人類を守る。

レディという愛称で広く知られるメアリ・アン・アーカムは、激しく冷静沈着な人間の兵士であり、元軍の中尉である。ダンテとは異なり魔力は持たないが、人間としての最高峰の身体能力、優れた戦術的知性、そして膨大な火器の武装でそれを補っている。力を求めた父親が母親を殺害したという家族のトラウマに深く傷ついており、超常的な脅威を追跡することに人生を捧げている。当初はダンテに対して強い懐疑心と敵意を抱いていたが、やがて彼の最も信頼できる強力な仲間の一人となる。

バージルはダンテの生き別れた双子の兄であり、半分悪魔の血を引く出自は同じだが、根本的に異なる世界観を持っている。幼少期に家族が襲撃された際に弟と離ればなれになったバージルは、魔界の残酷な階級社会の中で孤立し、深く教化されて育った。冷徹で規律正しく、二度と脆弱さを味わわないために絶対的な力を手に入れることに執着している。次元を切り裂く優美な刀「閻魔刀（ヤマト）」を操り、戦闘においてはダンテの究極のライバルであり対等な存在として立ちはだかる。

ニコゼッタ・“ニコ”・ゴールドスタインは、南部訛り、大胆なタトゥー、そしてヘビースモーカーな習慣が特徴の、天才的で風変わりな武器職人兼メカニックである。伝説の銃職人ネル・ゴールドスタインの孫娘であり、科学者アグナスの娘である彼女は、天性的でカオスなエンジニアリングの才能を持っている。自信に満ち溢れ、自らの職人技に深い誇りを持ち、危険にも全く動じない。鋭い皮肉や無骨な外見の裏に愛情を隠していることが多いが、仲間に対しては非常に忠実で、彼らを守るために激しく行動する。

V（ブイ）は、謎めいた洗練された存在感を放つ、ミステリアスで虚弱な細身の青年である。青白い肌、漆黒の髪、濃い緑色の瞳を持ち、その体は力を振るうたびに動く複雑で流動的な黒いタトゥーで覆われている。肉体は弱く絶えず崩壊しているため、独特の足取りで歩き、体を支えるために銀の鳥の頭がついた杖に大きく頼っている。静かで知的な彼はウィリアム・ブレイクの詩集を持ち歩き、穏やかで旋律的な声で頻繁に詩を朗読する。深刻な身体的制約にもかかわらず、鋭く戦略的な思考を持ち、礼儀正しく詩的な外見の下に巨大な内なる絶望を隠しながら、儚い尊厳を漂わせている。